Внезапно в доме Уинтерсов появляется Крис Редфилд во главе отряда BSAA «Охотничьи псы», без каких-либо объяснений убивает Мию и увозит Итана и его дочь в неизвестном направлении. Неожиданно происходит авария, и Крис с отрядом бойцов пропадают, а дочь Итана исчезает.

Местностью, в которой оказался Итан, правят четыре демонических антагониста, которых местные жители называют «Лордами»: в замке — вампирша Альсина Димитреску с тремя дочерьми, на фабрике заправляет Карл Гейзенберг, на водохранилище обитает мутант Сальваторе Моро, в уединённом особняке живёт Донна Беневиенто с куклой Энджи. Все они подчиняются Матери Миранде, которую боготворят запуганные жители близлежащей деревни.

Итану помогает некий Герцог, мутант и торговец из деревни, который почему-то не подчиняется Миранде. Он рассказывает, что Миранда всё это время жила с ним под видом Мии, а Крис пытался спасти Уинтерсов. Также Герцог скажет, что дочь Итана жива, а Миранда с помощью неё хочет вернуть свою давно умершую дочь. Итан решает спасти свою дочь, одновременно помогая жителям деревни. Он сражается с леди Димитреску в её замке, потом убивает Моро и Донну Беневиенто и в конце концов одолевает Гейзенберга. Крис оказывается живым и присылает целый отряд бойцов в деревню на помощь Итану. Итан, тяжелораненый, идёт на финальный бой с Мирандой. Он теряет сознание и у него появляются галлюцинации, в которых он встречает Эвелину. Она говорит, что на самом деле в доме Бэйкеров Итан погиб, умерев на мегамицелии. Он тоже стал мутантом. Поэтому отрубленные или откусанные конечности Итана восстанавливались.

Тем временем Крис Редфилд со своим отрядом с боем пробиваются по деревне к центру распространения новой колонии мегамицелия с целью его уничтожить. На полпути к нему они становятся свидетелями десантирования сил BSAA, о участии которых Редфилд не подозревал. В пещерах, где разросся мегамицелий, Редфилд обнаруживает лабораторию, где обнаруживаются свидетельства сотрудничества Миранды и основателя корпорации Umbrella Озвелла Спенсера: Umbrella использовала результаты исследований Миранды в своих работах, которые в результате привели к разработке Т-вируса. В начале XX века Миранда потеряла свою дочь Еву из-за эпидемии испанского гриппа и с тех пор искала способ её возродить. Эвелина, лорды деревни и прочие мутанты оказались результатами неудавшихся экспериментов в поисках идеального носителя для возрождения дочери. Узнав об инциденте в Луизиане, Миранда поняла, что дочь Уинтерсов Розмари является идеальным кандидатом. Здесь же в лаборатории Крис находит и освобождает настоящую Мию.

Уинтерс приходит в себя в фургоне Герцога. Загадочный торговец лечит Итана и снабжает оружием. Итан находит Миранду. Она не хочет отдавать свою новую дочь и пытается убить Итана. С помощью вовремя подоспевшего Криса он с трудом одерживает победу. Они пытаются выбраться через тернии, но Итан стремительно теряет силы. Понимая, что ему не выбраться живым, Уинтерс забирает у Криса детонатор от размещенной Редфилдом в сердце мегамицелия взрывчатки и отсылает Криса прочь. Крис с Розой, Мия и отряд бойцов эвакуируются из деревни. Взрыв уничтожает колонию мегамицелия и всю деревню. Один из бойцов отряда «Охотничьи псы» докладывает Редфилду, что BSAA в высадке в качестве солдат использовало биооружие, демонстрируя тело одного из убитых оперативников. Шокированный Крис разворачивает вертолёт на штаб-квартиру BSAA в Европе, чтобы разобраться в сути дела.

В эпилоге подросшая дочь Итана Роза приходит на его могилу. К ней подъезжает агент и они уезжают вдаль. За горизонтом появляется темная фигура, идущая навстречу машине.